Evaluación del tratamiento para Leucemia Mieloide Crónica con inhibidores de tirosin kinasa: Once años de experiencia de cobertura financiera por el Fondo Nacional de Recursos / Evaluation of treatment for Leukemia Chronic myeloid with tyrosine kinase inhibitors: Eleven years of financial coverage experience by the National Resource Fund

INTRODUCCIÓN: El Fondo Nacional de Recursos (FNR) es un organismo público no estatal, creado por ley en Uruguay en el año 1979, forma parte del Sistema Nacional Integrado de Salud, y brinda cobertura financiera para procedimientos y medicamentos de alto costo. Desde el 1ero enero del año 2005 el mesilato de imatinib (inhibidor selectivo de la BCR-ABL entre otras proteínas con actividad tirosinquinasa) fue uno de los medicamentos incorporados para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC). La indicación de imatinib fue luego ampliada para tumores estromales gastrointestinales (GIST) y para leucemia aguda linfoblástica (LAL) Philadelphia positivo (Ph+). Posteriormente se incorporaron a la cobertura del FNR otros inhibidores de tirosina quinasa (IsTK) dasatinib y nilotinib para la falla de tratamiento o intolerancia a imatinib en la LMC y sunitinib como segunda línea frente a la progresión lesional en GIST (1). La LMC se engloba dentro del grupo de las neoplásias mieloproliferativas, de predominio granulocitico. Constituye el 15-20% de todas las leucemias y se caracteriza por el desarrollo en tres fases: crónica, acelerada y blástica. Existe una proliferación desregulada de granulocitos (neutrófilos, eosinófilos y basófilos) hallándose formas maduras y en proceso madurativo tanto en sangre como en médula ósea. Se trata de un desorden clonal, dado por la traslocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22, desarrollando el cromosoma Philadelphia (Ph) que combina los genes BCR (cromosoma 22) con el ABL1 (cromosoma 9). La consecuencia es la generación de la proteína de fusión BCR-ABL1, con actividad catalítica tirosinquinasa, lo cual desencadena una proliferación celular descontrolada en las células afectadas, maduración discordante y el escape de la apoptosis. El tratamiento de elección en primera línea, son los fármacos IsTK, siendo el imatinib el mayormente utilizado y el primero en cambiar el curso evolutivo de esta enfermedad. OBJETIVOS: Evaluar resultados del tratamiento con inhibidores de tirosin quinasa para LMC, de los pacientes tratados bajo cobertura del FNR entre el 1 de enero de 2005 hasta 31 de mayo de 2016. METODOLOGÍA: Se trata de un estudio de cohorte prospectiva de los pacientes con diagnostico de LMC tratados con IsTK, bajo cobertura por el FNR, entre el 1 de enero de 2005 y el 31 de mayo de 2016. Para el análisis de supervivencia, para los diferentes eventos considerados se seleccionó la subpoblación en quienes se autorizó el tratamiento de la LMC con imatinib en fase crónica, que estaban en debut de enfermedad, y que por lo menos tuvieran ingresada una primera dosis periódica posterior (DPP), se tomó como fecha de corte para el seguimiento el 30/09/2017. Se excluyeron los pacientes con otra situación clínica (fase acelerada, blástica, resistencia al interferón, recaída, progresión lesional bajo tratamiento); y los pacientes con diagnostico de GIST. RESULTADOS: Se autorizaron 468 tratamientos en el periodo considerado, con una mediana de seguimiento de 80,3 meses. En la Tabla 1 se describen las principales características demográficas, de la enfermedad y del inicio del tratamiento farmacológico. DISCUSIÓN: Los IsTK son hoy día el tratamiento de elección para los nuevos casos diagnosticados de LMC. Si bien no curan la enfermedad, logran controlarla por periodos muy prolongados y con buena tolerancia. Esta evaluación engloba once años de cobertura, con una mediana de seguimiento de 6 años; y con resultados de sobrevida acorde a lo esperado para una enfermedad con comportamiento crónico y en la que se plantean sobrevidas próximas a las de la población general. En concordancia con la epidemiología de la enfermedad encontramos un predomino en el sexo masculino, y de la "fase crónica" como forma de presentación al momento del diagnostico. La gran mayoría de los pacientes inician el tratamiento con los IsTK dentro del año del diagnostico, como lo indican las pautas actuales en primera línea de tratamiento. Se encontró una distribución acorde a la distribución poblacional, en cuanto a la procedencia de las autorizaciones (Montevideo versus interior del pais). La SVG a 5 años fue de 82%, concordante con publicaciones de registros de la vida real. Un estudio realizado en Reino Unido (n=204), con igual selección de pacientes: nuevos casos de LMC, en fase crónica, que iniciaron imatinib dentro de los primeros 6 meses del diagnostico, obtuvo una sobrevida a 5 años de 83.2%. Como conclusiones finales podemos afirmar que el tratamiento con IsTK en LMC financiado por el FNR obtuvo resultados en supervivencia similar a los reportados, que los factores que se asocian a la misma fueron los clásicamente descriptos (la edad y score sokal); y como principal aporte de la evaluación cabe destacar que no existieron diferencias en sobrevida, ni en fallo de tratamiento entre las distintas marcas de imatinib. Asimismo la incidencia acumulada de RCC fue similar entres las diferentes marcas y los resultados de respuesta molecular (completa y mayor) medidas por escala internacional tampoco encontró diferencias en el análisis mutivariado. La interpretación de los análisis no ajustados se relativizan dada que la información disponible es heterogénea entre las diferentes marcas. Por otra parte se trata de tratamientos donde los eventos adversos, si bien frecuentes no son de entidad, destacando los perfiles de seguridad similares entre las diferentes marcas de imatinib y entre los IsTK de segunda generación.

Tofacitinib para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide / Tofacitinib for the treatment of adult patients with rheumatoid arthritis

INTRODUCCIÓN: Este informe de evaluación de tecnología sanitaria fue generado en respuesta a solicitud de la Gerencia Macro Regional Centro Medio del Seguro Integral de Salud. a. Cuadro clínico: La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria sistémica de curso crónico, de causa multifactorial y origen autoinmune. Se caracteriza por causar dolor y daño articular que progresivamente puede llegar a discapacidad teniendo un alto impacto en la calidad de vida del paciente. El diagnóstico y tratamiento tempranos de la AR pueden evitar o disminuir sustancialmente la progresión del daño articular en hasta el 90% de los pacientes, previniendo así una discapacidad irreversible. En general el manejo de AR tiene una gama de alternativas como los fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad (FARME) sintéticos convencionales (metrotexate [MTX], leflunomida, sulfasalazina) usados comúnmente como primera línea; glucocorticoides; FARME biológicos; FARME biosimilares y FARME inhibidores específicos de las enzimas quinasas de Janus (JAK) como tofacitinib y baricitinib. b. Tecnología sanitaria: El citrato de tofacitinib (TOFA), es un medicamento administrado por vía oral catalogado como FARME dirigido de molécula pequeña. El mecanismo de acción de TOFA es bloquear las enzimas JAK que están asociadas a la inflamación de las articulaciones en la AR, y que provocan dolor, hinchazón y rigidez de la articulación. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad, así como documentos relacionados a la decisión de cobertura de tofacitinib en artritis reumatoide. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas: Medline (PubMed), LILACS, COCHRANE, así como en buscadores genéricos de Internet incluyendo Google Scholar y TRIPDATABASE. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por las principales instituciones internacionales de reumatología y agencias de tecnologías sanitarias que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS: Los resultados de eficacia y seguridad se dividieron de acuerdo al esquema de tratamiento: TOFA en monoterapia (una RS con cinco ECA), y TOFA en combinación con FARME (una RS y un ECA), y dentro de éstos, de acuerdo a si el tratamiento era de 1ª o 2ª línea. Se identificaron dos GPC y dos ETS. No se encontraron EE de Perú. CONCLUSIONES: Basados en una RS de confianza críticamente baja, TOFA en monoterapia, obtuvo mejores resultados de eficacia que MTX en el tratamiento de primera línea de AR, y que placebo en pacientes refractarios a MTX. En el caso de pacientes refractarios a MTX, TOFA+MTX tuvo similares resultados a adalimumab+MTX.

Eficacia y seguridad del uso de ibrutinib en el tratamiento de leucemia linfática crónica (llc)/ linfoma linfocitico de células pequeñas (llp) en paciente adulto mayor frágil, no tributario a quimioinmunoterapia / Efficacy and safety of the use of ibrutinib in the treatment of chronic lymphocytic leukemia (llc) / lymphocytic small cell lymphoma (llp) in frail older adult patient, not tributary to chemoimmunotherapy

INTRODUCCIÓN: La epidemiología y generalidades de la leucemia linfática crónica(LLC)/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLP), se describe a detalle en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 058-SDEPFyOTS-DETSIETSI-2017. Brevemente, en el Perú no existe data publicada con respecto a la frecuencia de esta enfermedad. No obstante, existen reportes locales donde se menciona una baja proporción de casos. Por otro lado, la edad promedio al momento de diagnóstico de esta neoplasia es de 70 años con una sobrevida global a los cinco años cercana al 80 %, la cual se ve disminuida en pacientes mayores de 75 años. En la actualidad el Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con el esquema de quimioinmunoterapia a base de fludarabina, ciclofosfamida, y rituximab (FCR), la cual es utilizada como primera línea de tratamiento para LLC/LLP. Sin embargo, el paciente adulto mayor frágil podría no ser tributario a dicho esquema de tratamiento, con lo cual surge la alternativa de clorambucil en monoterapia. No obstante, este no ha probado mejorar la sobrevida global en comparación con fludarabina sola, con lo cual surge la necesidad de evaluar otros medicamentos de primera línea que pudieran ser de beneficio para dichos pacientes. ECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS: Ibrutinib. En los Dictámenes Preliminares de evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 001- SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 y N.° 058-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 se describe a detalle el mecanismo de acción de ibrutinib. Brevemente, este es una molécula pequeña, inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), que se une de manera irreversible al residuo 481 de la BTK, así como a otros dominios que contienen un residuo de cisteína análogo. Así, este inhibe la proliferación de los linfocitos B acelerando la muerte de las células neoplásicas. Ibrutinib fue elaborado, patentado y comercializado originalmente por Pharmacyclics Inc y luego por el laboratorio Janssen de Johnson & Johnson, como Imbruvica®. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de ibrutinib para el tratamiento de LLC/LLP, en paciente adulto mayor frágil, no tributario a quimioinmunoterapia. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE) y National Library of Medicine (Pubmed-Medline). Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual del listado de referencias bibliográficas de los estudios seleccionados a fin de identificar otros estudios que pudieran ser útiles para la presente evaluación. Por otro lado, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Scottish Medicines Consortium (SMC), y The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Esta búsqueda se complementó revisando publicaciones de grupos dedicados a la educación, investigación y mejora de la práctica clínica oncológica y hematológica dentro de América y Europa, como The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), The American Society of Clinical Oncology (ASCO) y The European Society of Medical Oncology (ESMO), y The American Society of Hematology (ASH). Por último, se completó la búsqueda ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Luego de una búsqueda sistemática y revisión de la evidencia en torno al uso de ibrutinib para LLC/LLP, se encontró que el objetivo del ensayo RESONATE-2 es el que se ajusta de manera más precisa con la pregunta PICO de interés del presente dictamen, es de notar que solo se incluyen a pacientes sin la mutación TP53 o la deleción 17p. Asimismo, el RESONATE-2 es parte de la evidencia utilizada tanto en las guías de práctica clínica, como en una de las ETS incluidas en el presente documento. Así en dicho ensayo no se pudo estimar las medianas de sobrevida global (SG) en el tiempo de duración del estudio. Si bien se observa que sí hubo una diferencia estadísticamente significativa en relación al hazard ratio (HR) de sobrevida libre de progresión (SLP) y SG, favoreciendo a ibrutinib, existen limitaciones importantes en relación a ambas medidas y desenlaces, tal como se describe de manera extensa en la discusión, con lo cual no se puede concluir que exista un beneficio en el uso de ibrutinib en relación a su perfil de eficacia. Adicionalmente, no existe un artículo donde se presente de manera detallada la evaluación y resultados del análisis de calidad de vida. Así, no ha sido posible hacer una valoración de la calidad y solidez de estos, más aún cuando se trata de un ensayo de etiqueta abierta donde existe un mayor riesgo de sesgo de resultados subjetivos, tal como lo es la calidad de vida. Por último, en el tiempo de seguimiento del ensayo se observó el doble de eventos adversos serios en el grupo de ibrutinib en comparación a clorambucil. Con todo lo mencionado, no queda claro que exista un beneficio del uso de ibrutinib en comparación a clorambucil en desenlaces de relevancia para el paciente. Más aun, no existen argumentos técnicos que permitan respaldar un beneficio neto en relación con el uso de ibrutinib, ya que el balance riesgo beneficio es incierto. dicional a toda la evidencia expuesta en los párrafos previos, dentro del Petitorio Farmacológico de EsSalud existen otras alternativas de tratamiento las cuales también son alternativas de preferencia dentro de las guías internacionales, tales como el uso de clorambucil en combinación a un antiCD20, como es el caso de rituximab. CONCLUSIONES: Instituto de Evaluación de Tecnologías Sanitarias-IETSI, no aprueba el uso ibrutinib para el tratamiento de leucemia linfática crónica (LLC)/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLP), en paciente adulto mayor frágil, no tributario a quimioinmunoterapia.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: fibrosis pulmonar idiopática / Scientific evaluation report based on available evidence: idiopathic pulmonary fibrosis

INTRODUCCIÓN: La Fibrosis Pulmonar Idiopática es una enfermedad pulmonar crónica de origen desconocido que afecta al intersticio pulmonar de manera progresiva. Es una enfermedad de difícil diagnóstico que requiere la consulta de neumología, histopatología, y un radiólogo para llegar a consenso en el diagnóstico. La mayoría de la gente con fibrosis pulmonar idiopática experimenta síntomas tales como disnea, y tos, con o sin esputo. Con el tiempo, estos síntomas se asocian con una declinación en la función pulmonar, reducción de la calidad de vida, y últimamente la muerte. Este informe evalúa el uso de pirfenidona y nintedanib en pacientes adultos con fibrosis pulmonar idiopática. TECNOLOGÍAS SANITARIAS EVALUADAS: Nintedanib y Pirfenidona. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se utilizaron 7 revisiones sistemáticas, que muestran el resultado de 7 Ensayos Controlados Aleatorizados (ECAs) para nintedanib, y 13 revisiones sistemáticas, que muestran el resultado de 7 ECAs para pirfenidona. Nintedanib podría reducir la mortalidad en la fibrosis pulmonar idiopática, además de que probablemente disminuya el riesgo de exacerbaciones agudas, y probablemente no se asocia a eventos adversos serios. La pirfenidona disminuye la mortalidad y la progresión de la enfermedad. Además podría reducir el riesgo de exacerbaciones agudas, mientras que tiene efectos adversos gastrointestinales frecuentes, aunque no severos. Por último, el tratamiento con pirfenidona conlleva efectos adversos cutáneos frecuentes, aunque no severos. ANÁLISIS ECONÓMICO: La evidencia encontrada tiende a señalar que ninguno de los dos tratamientos sería costo efectivo en comparación con mejor tratamiento disponible (BestSupportiveCare). A pesar de esto, se observa que estos medicamentos han obtenido una recomendación favorable por parte de las agencias internacionales, bajo la condición de que se efectúe bajo un acuerdo de riesgo compartido en que se disminuya el precio del medicamento, o se acuerde un tope máximo de gasto total por parte del sistema público de salud que, si superara, el proveedor reembolsaría el costo. También se establecen ciertos criterios clínicos sobre la severidad y estabilidad de la enfermedad para ser elegible al tratamiento, y su posible continuación/discontinuación. El impacto presupuestario estimado para el año 2018 fue de MM $23.874 y de MM $2.758 MM para nintedanib y pirfenidona, respectivamente, si se considera que el 100% de los pacientes se tratarán con Nintedanib o Pirfenidona. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. De las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Eficacia y seguridad del uso de ibrutinib en el tratamiento de pacientes con macroglobulinemia de waldenström que han recibido por lo menos tres líneas de tratamiento previo / Efficacy and safety of the use of ibrutinib in the treatment of patients with waldenström macroglobulinemia who have received at least three lines of previous treatment

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de ibrutinib en el tratamiento de macroglobulinemia de Waldenström/linfoma linfoplasmocitoide. La macroglobulinemia de Waldenström (MW) es un desorden de los linfocitos B maduros asociada al linfoma linfoplasmocitico (LLP), y caracterizada por presencia de gamopatía monoclonal de inmunoglobulina M (IgM) de cualquier grado de infiltración de la médula ósea. La MW es una enfermedad rara, definida como aquella que se presenta en no más de 5 en 10,000 personas. En EsSalud, los expertos hematólogos del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins manifiestan que, en dicho hospital, se observan aproximadamente dos casos nuevos al año. En la actualidad, EsSalud cuenta con rituximab, dexametasona, ciclofosfamida, talidomida, vincristina, doxorubicina, fludarabina y prednisona para el tratamiento de MW, los cuales son utilizados mayormente en las siguientes combinaciones: rituximab, dexametasona y ciclofosfamida (DRC); talidomida, dexametasona y ciclofosfamida (CTD); y rituximab, ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina y prednisona (R-CHOP). A pesar de las altas tasas de respuesta con dichas terapias, existe una proporción de pacientes cuya enfermedad progresa a pesar del tratamiento mencionado. En ellos se requieren otras alternativas. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS: Las características y mecanismo de acción de ibrutinib se detallan en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N°001-SDEPFYOTS-ETS-IETSI-2017 ("IETSI" 2017) . Brevemente, ibrutinib es un inhibidor covalente de tirosina quinasa de Bruton (BTK, por sus siglas en ingles), la cual forma parte de la cascada de señalización que surge de los receptores en las células B. La activación de dicha cascada de señalización juega un rol crítico en la supervivencia y proliferación de las células B. Dado que la MW es un tipo de neoplasia de células B, la inhibición de BTK, y por lo tanto de la cascada de señalización que lleva a la proliferación de dichas células, es un blanco terapéutico para esta condición. RESULTADOS: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de ibrutinib en el tratamiento de macroglobulinemia de Waldenström/linfoma linfoplasmocitico en las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); y especializados en hematología como American Society of Hematology (ASH), International Society of Hematology (ISH), Europan Hematology Association (EHA),European Society for Medical Oncology (ESMO), American Society of Clinical Oncology (ASCO). RESULTADOS: se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de ibrutinib en el tratamiento de macroglobulinemia de Waldenström. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). A la fecha (setiembre 2017) no se han publicado resultados de ensayos clínicos aleatorizados y controlados de fase III que evalúen la eficacia y seguridad de ibrutinib en el tratamiento de pacientes con MW que han fallado a tres líneas de tratamiento, por lo que se toma la evidencia indirecta disponible a la fecha, proveniente de dos sub-estudios de ensayos clínicos en pacientes con MW previamente tratados, así como las recomendaciones de dos guías de práctica clínica (GPC) internacionales y una evaluación de tecnología sanitaria (ETS) canadiense. Las GPC identificadas se encuentran actualizadas y presentan recomendaciones homogéneas con respecto al uso de ibrutinib. Así, se tiene que tanto la GPC de National Comprehensive Cancer Network (NCCN) como la del Eighth International Workshop on Waldenström's macroglobulinemia (IWWM8) recomiendan a ibrutinib como una de las alternativas en pacientes con MW que han recibido tratamiento previo. Sin embargo, en ambos casos, la evidencia que respalda las recomendaciones es de bajo nivel. En cuanto a la ETS identificada, el comité evaluador de Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) consideró que ibrutinib no es costo-efectivo dentro del sistema de salud canadiense en pacientes con MW previamente tratados, por lo que su uso podría tener un impacto presupuestario substancial en su servicio de salud. La decisión se basa en que existe aún incertidumbre respecto al beneficio clínico del fármaco sobre variables de relevancia en la toma de decisiones como la sobrevida global, la sobrevida libre de progresión y la calidad de vida, en comparación con otras alternativas. Se identificaron dos ensayos clínicos que responden indirectamente a la pregunta PICO del presente dictamen. Uno de ellos un ensayo de fase II no controlado, el otro un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase III sobre el cual se reporta únicamente un sub-estudio del análisis de un solo brazo. Así, se tiene que los estudios reportan alta sobrevida global (SG) y sobrevida libre de progresión en la población de pacientes con MW previamente tratados, aunque una alta SG es esperable en esta condición ya que es indolente, lo cual por lo general implica que esta enfermedad es lentamente progresiva. Adicionalmente, estos resultados no permiten concluir con respecto a un beneficio neto de ibrutinib ya que la ausencia de grupo control no permite atribuir la sobrevida observada al uso del producto farmacéutico. En relación al control de la anemia, se observa un aumento en la hemoglobina, en comparación con los valores basales, lo cual tampoco puede ser atribuido al uso de ibrutinib. En cuanto a las variables de seguridad, se observa una alta frecuencia de neutropenia, trombocitopenia e infecciones. CONCLUSIÓN: El balance riesgo beneficio del uso de ibrutinib en MW es aún incierto ya que la evidencia disponible a la fecha no permite concluir con respecto a un beneficio neto de ibrutinib, y se observan altas frecuencias de eventos adversos. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso ibrutinib en el tratamiento de pacientes con macroglobulinemia de Waldenström que han recibido tres líneas de tratamiento previo.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: tumor de estroma gastrointestinal / Scientific evaluation report on available evidence: gastrointestinal stromal tumor

INTRODUCCIÓN: Los tumores mesenquimatosos del tracto gastrointestinal más frecuentes son los del estroma gastrointestinal (GIST). Se localizan preferentemente en el estómago y el intestino delgado, aunque pueden desarrollarse en cualquier lugar del aparato digestivo e incluso fuera de él. Son originarios de células mesenquimales del tracto gastrointestinal que actúan como marcapasos del tubo digestivo, o de un precursor común de células a lo largo del intestino; desde el punto de vista molecular presentan mutaciones características y recurrentes en los genes KIT (75-80%), PDGFRA (5-8%). Son tumores raros, con una incidencia estimada de 1,5/100.000 habitantes /año. Existe mayor incidencia en hombres con localizaciones de estómago e intestino delgado, estimándose que la incidencia puede llegar a 2/100. Son tumores raros, con una incidencia estimada de 1,5/100.000 habitantes /año (3), esto incluye sólo GIST clínicamente relevantes y no incluye lesiones microscópicas. Existe mayor incidencia en hombres con localizaciones de estómago e intestino delgado, estimándose que la incidencia puede llegar a 2/100. En Chile no se cuenta con un registro específico para determinar variables epidemiológicas. Aproximadamente el 50%-70% de tumores clínicamente relevantes surgen en el estómago, 20% - 30% en el intestino delgado, 5% -15% en el intestino grueso y menos de 5% en el esófago. La edad media de presentación va entre 60 a 65 años. Sin embargo pueden afectar a cualquier edad, en los niños es muy rara (menos del 3% en menores de 21 años), aunque los GIST pediátricos pueden representar un grupo distinto por sus características clínicas y biológicas. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Imatinib: Es un inhibidor selectivo de quinasa que se une a los receptores c-KIT activados y bloquea la vía de señalización celular, evitando la proliferación celular incontrolada. Sunitinib: Es uno de un grupo de inhibidores de tirosina quinasa estrechamente relacionados. Inhibe el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) en células cancerosas, células endoteliales vasculares y pericitos. Esto reduce la proliferación de células tumorales y el desarrollo de vasos sanguíneos tumorales. Regorafenib: El Regorafenib (Stivarga, Bayer) inhibe los receptores de la quinasa angiogénica, tales como el factor de crecimiento endotelial vascular y el receptor TIE2, que juegan un papel en la angiogénesis. También inhibe quinasas oncogénicas tales como RAF, RET y cKIT, previniendo así la proliferación de células cancerosas. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: La evidencia encontrada indica que: Imatinib probablemente no disminuye la mortalidad en tumores del estroma gastrointestinal operados; Imatinib aumenta los efectos adversos grado 3 o 4; Sunitinib probablemente disminuye la mortalidad en GIST avanzado que progresa tras tratamiento de primera línea con imatinib; Sunitinib podría no asociarse a efectos adversos severos, pero la certeza de la evidencia es baja; Regorafenib no disminuye la mortalidad. La certeza de la evidencia es moderada; Regorafenib aumenta los efectos adversos grado 3 o 4. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: El tratamiento del GIST depende principalmente del tamaño del tumor, su localización, metástasis y taza de crecimiento mitótico. Los tumores localizados pequeños y resecables son removidos quirúrgicamente y en algunos casos, se da tratamiento farmacológico posterior a la cirugía para disminuir el riesgo de recidiva. Para los tumores localizados no pequeños, por lo general se indica tratamiento farmacológico para tratar de reducir el tamaño del tumor y poder removerlo mediante cirugía. Cuando los tumores son metastásicos o no resecables, la cirugía deja de ser una opción de tratamiento y se inicia terapia farmacológica hasta progresión de la enfermedad o toxicidad. Otras opciones para el tratamiento de los cánceres que se han propagado al hígado incluyen la ablación y la embolización para tratar de destruir estos tumores. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Imatinib: Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son tumores mesenquimáticos provenientes de las células intersticiales de cajal (marcapasos del intestino). Si bien se considera un cáncer raro, es el más frecuente dentro de los sarcomas de tubo digestivo y de los sarcomas de partes blandas en general. Desde el punto de vista sistémico, los GIST tienen tratamiento molecularmente dirigido, con imatinib (Inhibidor de Kit, PDGFRA y ABL), tras descubrirse el rol patogénico que juegan en la mayoría de los pacientes las mutaciones de kit y del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de las plaquetas. No obstante, para la enfermedad localizada el tratamiento de elección es la cirugía, que puede o no verse seguida de tratamiento adyuvante con imatinib si el riesgo de recurrencia se juzga como suficientemente alto. El presente resumen compara imatinib con placebo en pacientes con GIST resecado completamente, para prevenir su recurrencia (tratamiento adyuvante, con intención curativa). Sunitinib: Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son tumores mesenquimáticos provenientes de las células intersticiales de cajal (marcapasos del intestino). Si bien se considera un cáncer raro, es el más frecuente dentro de los sarcomas de tubo digestivo y de los sarcomas de partes blandas en general. Del punto de vista sistémico, los GIST tienen tratamiento molecularmente dirigido, con imatinib (Inhibidor de tirosina kinasa de Kit, PDGFRA y ABL), tras descubrirse el rol patogénico que juegan en la mayoría de los pacientes (80%) las mutaciones de kit y del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de las plaquetas. No obstante, para la enfermedad localizada el tratamiento de elección es la cirugía, que puede o no verse seguida de tratamiento adyuvante con imatinib si el riesgo de ecurrencia se juzga como lo suficientemente alto. Por otro lado, pacientes con enfermedad irresecable o metastásica se tratan con terapia sistémica. Para la primera línea el estándar es imatinib, a menos que se documenten mutaciones que confieren resistencia en su contra. Se logran buenos resultados, pero la mayoría de los pacientes desarrollan resistencia al tratamiento, en una mediana de 2 años desde su inicio. Sunitinib es otro inhibidor de tirosina kinasa que inhibe kit, FLT3, RET y VEGFR (1,2 y 3); su principal diferencia con imatinib es el efecto antiangiogénico, que podría hacerlo activo en segunda línea ya que la angiogénesis es un mecanismo de progresión bien establecido en cáncer metastásico en general. El presente resumen compara sunitinib con placebo para el tratamiento de segunda línea de pacientes con GIST avanzado, vale decir que progresaron o tuvieron efectos adversos inaceptables con la terapia de primera línea (imatinib). Regorafenib: Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son tumores mesenquimáticos provenientes de las células intersticiales de cajal (marcapasos del intestino). Si bien se considera un cáncer raro, es el más frecuente dentro de los sarcomas de tubo digestivo y de los sarcomas de partes blandas en general. Desde el punto de vista sistémico, los GIST tienen tratamiento molecularmente dirigido, con imatinib (Inhibidor de Kit, PDGFRA y ABL), tras descubrirse el rol patogénico que juegan en la mayoría de los pacientes (80%) las mutaciones de kit y del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de las plaquetas. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Ofev® (esilato de nintedanibe) para tratamento da fibrose pulmonar idiopática / Ofev® (nintedanib esylate) for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis

CONTEXTO: A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é uma das formas mais comum das doenças pulmonares intersticiais, possui caráter crônico e progressivo, restringe-se aos pulmões e sua causa é desconhecida, ocorrendo principalmente em adultos a partir de 50 anos. A FPI se caracteriza pelo espessamento, rigidez e cicatrização do tecido pulmonar (fibrose pulmonar) devido a uma anormalidade na atividade das células epiteliais alveolares, de origem desconhecida (idiopática), alterando a capacidade funcional dos pulmões. . Desta forma, as trocas gasosas entre os alvéolos e os vasos sanguíneos pulmonares ocorrem com maior dificuldade, reduzindo o nível de oxigênio na corrente sanguínea e consequente deficiência no seu suprimento para todo o corpo. O curso clínico da FPI é heterogêneo, podendo evoluir lentamente no decorrer dos anos ou apresentar uma progressão mais rápida, principalmente na presença de outras comorbidades. Após o diagnóstico, os pacientes apresentam uma sobrevida mediana de dois a cinco anos, mas estimativas individuais são difíceis de serem feitas. O pior prognóstico da FPI está relacionado com algumas características dos pacientes, como idade superior a 70 anos, história de tabagismo, baixo índice de massa corporal, grande extensão radiológica da doença e aqueles que apresentam hipertensão pulmonar. O tabagismo, a exposição prolongada a contaminantes ou poeiras ocupacionais ou ambientais e a doença do refluxo gastroesofágico são alguns dos fatores associados ao desenfolvimento da FPI. TECNOLOGIA: Ofev® (esilato de nintedanibe). PERGUNTA: Eficácia e segurança do nintedanibe no tratamento da fibrose pulmonar idiopática. EVIDÊNCIAS: O estudo selecionado sugeriu que o tratamento com nintedanibe, pirfenidona e sildenafila prolonga a sobrevida em pacientes com fibrose pulmonar idiopática (FPI). Entretanto, em comparação indireta, nintedanibe não apresentou diferenças significativas quando comparado com ambrisentana, bosentana, imatinibe, macitentana, N-acetil-cisteína, sildenafila, pirfenidona e placebo. Em relação a eventos adversos graves, os agentes são semelhantes entre si e incluem principalmente manifestações dermatológicas e gastrointestinais. CONCLUSÕES: Nintedanibe pode ser utilizado para o tratamento da FPI, desde que critérios clínicos e condições específicas sejam elaborados e bem definidos previamente. São necessários estudos que comparem diretamente o nintedanibe com outros comparadores ativos.

Pirfenidona para tratamento da fibrose pulmonar idiopática / Pirfenidone for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis

CONTEXTO: A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é uma das formas mais comum das doenças pulmonares intersticiais, possui caráter crônico e progressivo, restringe-se aos pulmões e sua causa é desconhecida, ocorrendo principalmente em adultos a partir de 50 anos. A FPI se caracteriza pelo espessamento, rigidez e cicatrização do tecido pulmonar (fibrose pulmonar) devido a uma anormalidade na atividade das células epiteliais alveolares, de origem desconhecida (idiopática), alterando a capacidade funcional dos pulmões. Desta forma, as trocas gasosas entre os alvéolos e os vasos sanguíneos pulmonares ocorrem com maior dificuldade, reduzindo o nível de oxigênio na corrente sanguínea e consequente deficiência no seu suprimento para todo o corpo. TECNOLOGIA: Pirfenidona. PERGUNTA: Eficácia e segurança da pirfenidona no tratamento da fibrose pulmonar idiopática. EVIDÊNCIAS: O estudo selecionado sugeriu que o tratamento com nintedanibe, pirfenidona e sildenafila prolonga a sobrevida em pacientes com fibrose pulmonar idiopática. Entretanto, em comparação indireta, pirfenidona não apresentou diferenças significativas quando comparado com bosentana, imatinibe, macitentana, N-acetil-cisteína, sildenafila, nintedanibe e placebo. Em relação a eventos adversos graves, os agentes são semelhantes entre si e incluem, principalmente, manifestações dermatológicas e gastrointestinais. CONCLUSÕES: Pirfenidona é indicada para o tratamento da fibrose pulmonar idiopática leve a moderada, mas ainda não apresenta registro no Brasil. A elaboração de critérios clínicos e condições bem definidas são imprescindíveis para a racionalização no uso da pirfenidona. Por fim, são necessários estudos que comparem diretamente a pirfenidona com outras alternativas terapêuticas, inclusive com a nintedanibe.

Ibrutinibe para o tratamento do linfoma de células do manto / Ibrutinib for the treatment of mantle cell lymphoma

CONTEXTO: O Linfoma de Células do Manto (LCM) é uma doença linfoproliferativa de células B maduras de caráter geralmente agressivo que corresponde a aproximadamente 6 a 8% de todos os Linfomas Não Hodgkin (LNH). Trata-se de uma neoplasia maligna, que afeta mais comumente homens com idade acima de 60 anos, geralmente se apresenta na forma de doença avançada, com sobrevida média de três a cinco anos. Os linfócitos malignos podem apresentar-se com variações morfológicas, incluindo células pequenas redondas (que se assemelha a leucemia linfocítica crónica), células de zona marginal, células pleomórficas e as células blastoides. TECNOLOGIA: ImbruvicaTM (Ibrutinibe). PERGUNTA: Eficácia e segurança do ibrutinibe em pacientes com linfoma de células do manto. EVIDÊNCIAS: Foi analisado um ensaio clínico randomizado que avaliou a eficácia e segurança de ibrutinibe em comparação direta com tensirolimus em pacientes com recidiva ou refratários ao LCM. Ibrutinibe foi considerado melhor do que tensirolimus para sobrevida livre de progressão da doença, no entanto não houve diferenças estatisticamente significativas para a sobrevida global. Em relação ao perfil de toxicidade ibrutinibe apresentou melhor tolerabilidade. O ibrutinibe é uma tecnologia recente e destaca-se a escassez de estudos, sobretudo aqueles que realizem comparações com outras tecnologias. CONCLUSÕES: São necessários mais estudos que comparem o ibrutinibe com outros tratamentos utilizados para a LCM. Além disso, esse medicamento apresenta um alto custo para o SUS e pode não ser custo-efetivo.